肝臟是人體內(nèi)最大的生化工場(chǎng)

       如果你吃下一顆糖，它最終會(huì)在肝臟中分解、儲(chǔ)存。如果你吃下一片藥，它的代謝也會(huì)在肝臟中進(jìn)行。肝臟是人體新陳代謝的中心，也是最大的“生化工廠”。它是人類維持生命活動(dòng)必不可少的重要器官，也是我們健康的基礎(chǔ)。

        乙肝是乙型病毒性肝炎的簡(jiǎn)稱，歷數(shù)現(xiàn)在已知的甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七種病毒性肝炎的“罪狀”，乙肝以其持久的耐力、頑強(qiáng)的難愈性、廣泛的感染基數(shù)力拔頭籌，令公眾“談乙肝色變”。 乙型肝炎病毒（HBV）感染已成為嚴(yán)重威脅全球健康的主要問(wèn)題之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，截止2015年，全球HBV感染流行率為3.5 %，非洲(6.1 %)和西太平洋地區(qū)(6.2 %)的患病率最高。總的來(lái)說(shuō)，全球20億人曾經(jīng)感染過(guò)乙型肝炎病毒，其中大約有2.57億人為乙型肝炎病毒感染。

2015年世衛(wèi)組織區(qū)域普通人群HBV感染的流行情況
（非洲和西太平洋地區(qū)發(fā)病率最高）

        約有15%～25%的感染者最終可能死于HBV相關(guān)疾病，每年有100萬(wàn)人死于HBV感染所導(dǎo)致的肝硬化、重型肝炎及肝細(xì)胞癌等。有研究統(tǒng)計(jì)未治療的慢性乙型肝炎(CHB)每年有3%的患者出現(xiàn)失代償期肝硬化，2 %～8 %的患者出現(xiàn)原發(fā)性肝癌，而一旦進(jìn)展為失代償期肝硬化5年累積生存率僅為14 %~35 %。

我國(guó)乙肝病毒攜帶者已達(dá)9300萬(wàn)人

乙肝病毒（HBV）結(jié)構(gòu)示意圖

       一個(gè)完整的乙肝病毒顆粒，也叫Dane顆粒，直徑只有42納米，大約是一個(gè)普通雞蛋的百萬(wàn)分之一。乙肝病毒有外殼和核心兩個(gè)部分，也就是說(shuō)除了絕大多數(shù)病毒都具有的美麗“衣殼”外，乙肝病毒還要再加上一件精密的“外套”。外殼就是這件所謂的“外套”，它厚7-8納米，由脂質(zhì)雙層和蛋白質(zhì)組成的囊膜。脂質(zhì)雙層內(nèi)含有S抗原、前S1和前S2抗原，它們一起又構(gòu)成了外殼上大、中、小三種蛋白形式，統(tǒng)稱為乙肝表面抗原（HbsAg）。

       剝?nèi)ane顆粒的外殼，暴露出乙肝病毒的核心顆粒。核心顆粒直徑28納米，呈二十面體立體對(duì)稱，它的表面才是病毒真正的衣殼，由乙肝病毒的核心抗原(HBcAg)組成。游離態(tài)的核衣殼只能在肝細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)觀察到。通過(guò)強(qiáng)去垢劑或者酶處理的方法，還可以暴露出HBV的另一個(gè)主要的抗原e抗原，它的本質(zhì)還不是十分清楚，但多數(shù)人認(rèn)為是核心的斷片。

       Dane顆粒的中心部位就是環(huán)狀并且有缺口的DNA雙鏈，和依附在上面的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因組最引人注目的一個(gè)特征就是它非常小，其DNA分子大約含有約3200個(gè)核苷酸，比已知的最大的病毒基因組小幾百倍，和人類擁有的基因組相比較，僅僅是百萬(wàn)分之一。而且乙肝病毒DNA的兩鏈長(zhǎng)短不一，長(zhǎng)鏈完整，長(zhǎng)度恒定，為負(fù)鏈。短鏈?zhǔn)钦湥L(zhǎng)度可變，大概是長(zhǎng)鏈的50％~80%。表面抗原和核心抗原都是由Dane顆粒的DNA編碼而來(lái)。

DNA的競(jìng)爭(zhēng)

       不同于一個(gè)真正的生物體，病毒并不通過(guò)生長(zhǎng)和分裂等方式繁殖自身，而是像我們鑄造機(jī)器零件一樣，按照一定的模具拷貝出來(lái)的。病毒DNA中包含有一些程序，指導(dǎo)病毒的遺傳物質(zhì)和其它一些結(jié)構(gòu)蛋白組分增殖。另外，病毒DNA中還包含有一些信息，使得單一組分能夠在細(xì)胞因子的幫助下，自發(fā)組裝成新的病毒顆粒。

        在醫(yī)學(xué)上，病毒的繁殖被稱之為“復(fù)制”，在復(fù)制的過(guò)程中，有兩個(gè)很重要的因素：一個(gè)是催化劑，另一個(gè)是模板。沒有這兩個(gè)因素，乙肝病毒就不能復(fù)制。乙肝病毒復(fù)制的“催化劑”就是乙肝病毒DNA 聚合酶。沒有這種聚合酶的作用，乙肝病毒的復(fù)制就會(huì)停止。

        乙肝病毒的基因組（DNA ）是由兩條螺旋的DNA 鏈圍成的一個(gè)環(huán)形結(jié)構(gòu)。其中一條較長(zhǎng)負(fù)鏈已經(jīng)形成完整的環(huán)狀；另一條長(zhǎng)度較短的正鏈，呈半環(huán)狀。在感染肝細(xì)胞之后，這條半環(huán)狀的DNA 鏈就會(huì)以負(fù)鏈為模板，在催化劑──乙肝病毒DNA 聚合酶的作用下延長(zhǎng)，最終形成完整的環(huán)狀。這時(shí)的乙肝病毒基因組就形成了一個(gè)完全環(huán)狀的雙股DNA.我們把這種DNA 稱做共價(jià)閉合環(huán)狀DNA （即cccDNA），可以把它看作是病毒復(fù)制的原始模板。模板形成后，病毒基因會(huì)以其中的一條cccDNA為模板，利用肝細(xì)胞基因中的酶和DNA 聚合酶的“催化”，一段基因又一段基因地復(fù)制，形成負(fù)鏈和正鏈。最后再裝配到一起形成新的乙肝病毒DNA 顆粒。

        這種cccDNA是乙肝病毒復(fù)制中重要的中間產(chǎn)物，一旦它在肝細(xì)胞核內(nèi)形成，就具有了高度的穩(wěn)定性，可長(zhǎng)期存在于肝細(xì)胞內(nèi)，不但起著剛才所說(shuō)的" 模板" 作用，而且還像深深扎根在泥土里的野草一樣很難完全清除。抗病毒藥物，細(xì)胞內(nèi)DNA 受到的抑制，用藥的時(shí)間等，對(duì)清除這種cccDNA的影響有限，只要肝細(xì)胞內(nèi)有很少量的cccDNA，當(dāng)停藥后，核內(nèi)的cccDNA又可以再次成為病毒復(fù)制的“模型”，繼續(xù)復(fù)制乙肝病毒的DNA，這也是乙肝很難根治的原因。

        現(xiàn)實(shí)生活中，大部分人熟悉的“乙肝兩對(duì)半”檢測(cè)的其實(shí)并非乙肝病毒的傳染物質(zhì)和致病物（換句話說(shuō)，不是活的乙肝病毒），所以檢查“乙肝兩對(duì)半”只能反映一個(gè)人是否感染過(guò)乙肝，卻不能直接深入地揭示乙肝病毒在人體內(nèi)的復(fù)制和致病情況，也就不能更好地指導(dǎo)臨床用藥和制訂治療方案。為了尋找到一個(gè)正確合理的病毒量化指標(biāo)，專家們經(jīng)過(guò)多年研究，找到了一個(gè)有效的辦法──乙肝病毒DNA定量試驗(yàn)。這種試驗(yàn)可以反映患者血中活的病毒量，有助于了解乙肝病毒在患者體內(nèi)的消長(zhǎng)。乙肝病毒DNA是含有遺傳信息的物質(zhì)，它是復(fù)制子代乙肝病毒的基礎(chǔ)。因此，了解了乙肝病毒DNA在患者體內(nèi)的消長(zhǎng)情況，就間接地弄清了乙肝病毒的復(fù)制情況。

        其實(shí)乙肝病毒本身并不致病，它對(duì)肝細(xì)胞損傷主要是由機(jī)體的免疫系統(tǒng)清除反應(yīng)引起的。乙肝病毒感染機(jī)體后，侵入到肝細(xì)胞內(nèi)，致使肝細(xì)胞的某些結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。激發(fā)機(jī)體對(duì)自身的肝細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，便會(huì)引起會(huì)細(xì)胞損傷。在嚴(yán)重的肝損害病例中，機(jī)體免疫系統(tǒng)甚至將沒有被HBV侵犯的肝細(xì)胞也一同殺死，這也說(shuō)明自身免疫反應(yīng)在乙肝炎的發(fā)病機(jī)制中有重要意義。免疫功能正常者，機(jī)體對(duì)感染HBV的肝細(xì)胞發(fā)生一系列的免疫反應(yīng)，隨著病毒被逐步消除，逐漸痊愈。這正是我國(guó)有45%以上的人曾經(jīng)感染過(guò)乙肝病毒，但最終大部分人體內(nèi)已經(jīng)沒有乙肝病毒殘留的原因。

       目前絕大多數(shù)患者的治療目標(biāo)是控制HBV的復(fù)制和肝臟疾病的惡化。然而，由于細(xì)胞核內(nèi)cccDNA （乙肝病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA）微染色體的持續(xù)存在，且其并不是主流抗病毒治療的靶點(diǎn)，使得HBV患者通常需要終身治療。